十二指腸空腸套管術(shù)（胃轉(zhuǎn)流支架系統(tǒng)）能改善2型糖尿病患者的胰島素抵抗、降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)

引言：

長(zhǎng)期以來(lái)，肥胖被認(rèn)為是心血管疾病的危險(xiǎn)因素，而胰島素抵抗和血脂異常更是在患有2型糖尿病的肥胖患者中普遍存在，且與心血管風(fēng)險(xiǎn)增加密切相關(guān)。胰島素抵抗和隨之而來(lái)的代償性高胰島素血癥會(huì)顯著增加心血管疾病導(dǎo)致的死亡風(fēng)險(xiǎn)。那么，十二指腸空腸套管如胃轉(zhuǎn)流支架系統(tǒng)，其作為新型的治療肥胖、2型糖尿病等代謝綜合征的醫(yī)療手段，能否改善患者的胰島素抵抗和心血管風(fēng)險(xiǎn)呢?本文筆者將從十二指腸空腸套管對(duì)改善2型糖尿病患者的胰島素抵抗、降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的影響進(jìn)行綜述，以期為2型糖尿病患者提供更好的治療選擇。

正文：

2型糖尿病(T2DM)是心血管疾病(cardiovascular diseases,CVD)的主要危險(xiǎn)因素,，CVD是T2DM患者的主要死亡原因。除血糖增高、胰島素抵抗外，T2DM還常伴有多種其他CVD風(fēng)險(xiǎn)因子，包括肥胖、血脂異常和高血壓等[1-2]。國(guó)外有研究表明，體重指數(shù)BMI每增加5Kg/m2，心血管事件風(fēng)險(xiǎn)會(huì)上升29%[3]。國(guó)內(nèi)的研究顯示，超重者和肥胖者患高血壓、血脂異常、糖尿病、胰島素抵抗及心血管危險(xiǎn)因素聚集的風(fēng)險(xiǎn)分別為BMI正常者的1.8～3.3倍和2.9～8.9倍[4]。我國(guó)成年人心血管危險(xiǎn)因素水平及其相應(yīng)的心血管代謝性疾病患病率均隨著B(niǎo)MI的增加而升高，超重者和肥胖者心血管危險(xiǎn)因素水平及其相應(yīng)的心血管代謝性疾病患病率均高于正常者。因此，控制BMI應(yīng)作為心血管疾病防控的優(yōu)先指標(biāo)。

代謝手術(shù)作為近年來(lái)治療肥胖及肥胖合并癥的主要方式，在減重和控制代謝指標(biāo)方面顯示出非常顯著的療效，同時(shí)還可以有效降低肥胖患者的心血管危險(xiǎn)因素水平。2009年美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)(American Diabetes Association，ADA)在T2DM治療指南中正式將代謝手術(shù)列為肥胖合并T2DM的治療措施之一。2011年國(guó)際糖尿病聯(lián)盟正式推薦代謝外科手術(shù)可作為肥胖合并T2DM治療方法。到目前為止，有超過(guò)50種術(shù)式曾被推薦用于病態(tài)肥胖的治療，隨著手術(shù)例數(shù)的增加及經(jīng)驗(yàn)的不斷豐富，部分術(shù)式已退出歷史舞臺(tái)。目前常用的手術(shù)方式主要包括：Roux-en-Y胃旁路術(shù)(laparoscopic RYGB，RYGB)、腹腔鏡胃袖狀切除術(shù)(laparoscopic sleeve gastrectomy，LSG)、膽胰轉(zhuǎn)流十二指腸轉(zhuǎn)位術(shù)。大量臨床研究與隨訪資料發(fā)現(xiàn)，由于RYGB對(duì)于血糖的改善作用和獨(dú)特的代謝調(diào)節(jié)作用，仍在作為主要術(shù)式治療肥胖合并T2DM患者。

關(guān)于代謝手術(shù)術(shù)式的探索，目前主要集中于胃袖狀切除術(shù)的衍生術(shù)式，不過(guò)隨著內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展和進(jìn)步，內(nèi)鏡下介入術(shù)也為治療病態(tài)肥胖及肥胖并發(fā)癥提供了新方法和新思路。十二指腸空腸套管(DJBS)術(shù)是一種借鑒了RYGB減重手術(shù)原理的新型內(nèi)鏡下介入手段，它通過(guò)一段膜管來(lái)隔絕內(nèi)容物與腸壁的接觸，模仿手術(shù)切除的效果，并且這個(gè)膜管可以隨時(shí)取出，是一種可逆的醫(yī)療器械植入手術(shù)(圖1)。一項(xiàng)來(lái)自于巴西圣保羅醫(yī)學(xué)院的研究揭示了DJBS術(shù)對(duì)于改善患有2型糖尿病的肥胖患者的胰島素抵抗(IR)和降低心血管風(fēng)險(xiǎn)方面的有效性[5]。研究的納入標(biāo)準(zhǔn)是年齡在18至65歲之間，BMI≥35 kg/m2，有T2DM伴有或不伴有其他并發(fā)癥，TG/HDL比率≥3.5，表明有胰島素抵抗和較大的心血管風(fēng)險(xiǎn)。研究者選取甘油三酯/高密度脂蛋白比值(TG/HDL)來(lái)識(shí)別胰島素抵抗患者，將初始比值與DJBS植入后6個(gè)月的比值進(jìn)行比較，以評(píng)估胰島素抵抗是否出現(xiàn)改善。TG/HDL已經(jīng)被證明是胰島素抵抗的敏感指標(biāo)，并且是與心血管事件風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的獨(dú)立因素，TG/HDL比值的增加可能比常規(guī)危險(xiǎn)因素如高血壓、煙草使用和身體活動(dòng)更能預(yù)測(cè)心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)[6]。

圖1 DJBS設(shè)備及植入示意圖

在T2DM、高血壓和心血管疾病患者中，IR的發(fā)病率增加。IR和代償性高胰島素血癥是上述疾病的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素，也會(huì)顯著增加心血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。盡管肥胖患者往往對(duì)胰島素有抵抗，但并不是所有的患者都出現(xiàn)IR[7]。在本研究中，在接受DJBS的77名病態(tài)肥胖和2型糖尿病患者中，70%(54人)出現(xiàn)IR和代謝綜合征。

入選的患者在植入DJBS設(shè)備后，接受了為期6個(gè)月的醫(yī)學(xué)監(jiān)測(cè)。在監(jiān)測(cè)過(guò)程中，所有患者均沒(méi)有使用降血脂的藥物，也沒(méi)有改變患者已經(jīng)在使用藥物的劑量。6個(gè)月以后，有77名患者成功完成了隨訪，TG/HDL比率顯著改善，HbA1c顯著下降，表明IR得到了顯著緩解，糖尿病病情得到了有效控制(表1、2)。

表1 TG/HDL比率改善

表2 糖尿病病情改善，對(duì)TG/HDL受控(<3.5)和未受控患者(≥3.5)的糖尿病演變。各組患者的血糖改善在統(tǒng)計(jì)學(xué)上都很明顯

由于TG/HDL比率與IR和心血管風(fēng)險(xiǎn)之間存在關(guān)聯(lián)，本研究中使用這一比率作為參數(shù)來(lái)識(shí)別植入DJBS的患者的代謝綜合征是否得到改善。McLaughlin等人在2005年證明[8]，3.5的數(shù)值分界值是識(shí)別出現(xiàn)胰島素抵抗、代謝綜合征和更大的心血管風(fēng)險(xiǎn)的患者的良好參考。

在研究中，TG/HDL比率從5.75明顯降低到4.36(P=0.0001)。在這些患者中，42.6%完全控制住了他們的胰島素抵抗，在研究結(jié)束時(shí)呈現(xiàn)出TG/HDL比率值低于3.5。而所有患者的HbA1c水平均顯著下降，甚至其中大多數(shù)(70.3%)患者在研究結(jié)束時(shí)低于7%。所有患者體重均減輕，平均減重12.6%。

因此，從該項(xiàng)研究得出的結(jié)論是，DJBS顯著降低了TG/HDL比值、糖化血紅蛋白和體重，而這些指標(biāo)均與心血管風(fēng)險(xiǎn)正相關(guān)，因此DJBS也顯著降低了病人的心血管風(fēng)險(xiǎn)。從該項(xiàng)研究可以看出，在療效上DJBS與經(jīng)典代謝手術(shù)一樣，能有效減重、控制代謝指標(biāo)，也可以顯著降低肥胖患者的心血管危險(xiǎn)因素水平。并且，DJBS作為一種內(nèi)鏡下介入操作，不破壞人體正常生理結(jié)構(gòu)，并且可以隨時(shí)取出，其安全性也很高。

那么，國(guó)內(nèi)是否有相關(guān)的內(nèi)鏡介入術(shù)式開(kāi)展呢?答案是肯定的。

國(guó)內(nèi)也有科研型企業(yè)自主研究出了同類(lèi)型的內(nèi)鏡下置入器械“胃轉(zhuǎn)流支架系統(tǒng)”(圖 2)，與以往不同的是，“胃轉(zhuǎn)流支架系統(tǒng)”在充分研究 DJBS 器械的基礎(chǔ)上做了大量的工藝和材料的改進(jìn)，并進(jìn)行充分的臨床試驗(yàn)，減少了介入術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生率，提升了操作的可靠性。

圖 2 | “胃轉(zhuǎn)流支架系統(tǒng)”示意圖

據(jù)悉，這項(xiàng)新技術(shù)已開(kāi)啟面向肥胖癥、非酒精性脂肪性肝病等代謝性疾病的多中心臨床試驗(yàn)，早期試驗(yàn)成果顯示，受試者在置入“胃轉(zhuǎn)流支架系統(tǒng)”3 個(gè)月后，減重效果顯著且胰島素抵抗和代謝參數(shù)等指標(biāo)同樣得到顯著下降[9]，這與海外 DJBS 相關(guān)臨床試驗(yàn)所呈現(xiàn)的研究結(jié)論一致。

鑒于“胃轉(zhuǎn)流支架系統(tǒng)”目前的臨床試驗(yàn)結(jié)論，其后續(xù)的正式臨床應(yīng)用十分令人期待，如能盡快上市，無(wú)論對(duì)中國(guó)糖尿病患者，還是全球糖尿病患者，都具有重要意義。后續(xù)筆者也將繼續(xù)關(guān)注此類(lèi)新技術(shù)的臨床研究及學(xué)術(shù)內(nèi)容。

參考文獻(xiàn)：

[1] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì).中國(guó)2型糖尿病防治指南(2017年版)[J].中華糖尿病雜志.2018,(1).DOI:10.3760/cma.j.issn.1674-5809.2018.01.003.

[2]中國(guó)心血管病預(yù)防指南(2017)寫(xiě)作組,中華心血管病雜志編輯委員會(huì).中國(guó)心血管病預(yù)防指南(2017)[J].中華心血管病雜志.2018,(1).DOI:10.3760/cma.j.issn.0253-3758.2018.01.004.)

[3] Bogers RP, Bemelmans WJ,Hoogenveen RT, et al. Association of overweight with increased risk of coronary heart disease partly independent of blood pressure and cholesterol levels: a meta-analysis of 21 cohort studies including more than 300 000 persons. Arch Intern Med. 2007;167(16):1720-1728. doi:10.1001/archinte.167.16.1720

[4] 李劍虹,王麗敏,黃正京等.中國(guó)成年人體重指數(shù)與心血管危險(xiǎn)因素關(guān)系的研究[J].中華流行病學(xué)雜志,2014,35(9):977-980.DOI:10.3760/cma.j.issn.0254-6450.2014.09.001.

[5] Li, Y., Liu, J., Zhou, B., Li, X., Wu, Z., Meng, H., & Wang, G. (2022). Reducing the 10-year risk of ischemic cardiovascular disease to receive early cardiovascular benefits from bariatric surgery for obesity in China. Frontiers in cardiovascular medicine, 9, 978682. https://doi.org/10.3389/fcvm.2022.978682

[6] McLaughlin, T., Reaven, G., Abbasi, F., Lamendola, C., Saad, M., Waters, D., Simon, J., & Krauss, R. M. (2005). Is there a simple way to identify insulin-resistant individuals at increased risk of cardiovascular disease?. The American journal of cardiology, 96(3), 399–404. https://doi.org/10.1016/j.amjcard.2005.03.085

[7] McLaughlin, T., Abbasi, F., Cheal, K., Chu, J., Lamendola, C., & Reaven, G. (2003). Use of metabolic markers to identify overweight individuals who are insulin resistant. Annals of internal medicine, 139(10), 802–809. https://doi.org/10.7326/0003-4819-139-10-200311180-00007

[8] McLaughlin, T., Reaven, G., Abbasi, F., Lamendola, C., Saad, M., Waters, D., Simon, J., & Krauss, R. M. (2005). Is there a simple way to identify insulin-resistant individuals at increased risk of cardiovascular disease?. The American journal of cardiology, 96(3), 399–404. https://doi.org/10.1016/j.amjcard.2005.03.085

[9] Ren M, Zhou X, Yu M, Cao Y, Xu C, Yu C, Ji F. Prospective study of a new endoscopic duodenal-jejunal bypass sleeve in obese patients with nonalcoholic fatty liver disease (with video). Dig Endosc. 2022 Jul 23. doi: 10.1111/den.14409. Epub ahead of print. PMID: 35869797.

關(guān)鍵詞：