在全球投融資環境趨緊、創新藥政策變化等多重因素影響下, PD-1/PD-L1單抗藥物研發初現降溫跡象。Nature Reviews Drug Discovery(《自然綜述:藥物發現》)披露的數據顯示,2022年,全球PD-1/PD-L1免疫療法臨床試驗數量下滑,為近5年來首次。
國產PD-1/PD-L1廠商2021年以來陸續終止部分在研管線,是2022年全球臨床試驗數量回落的重要原因之一。隨著研發熱度降溫,靶點同質化嚴重的國產PD-1/PD-L1單抗賽道或正進入存量比拼時代。
青僑陽光基金經理林偉對第一財經表示,經過長時間探索,PD-1/PD-L1單抗在腫瘤治療方面的邊界已被基本探明,對新市場的發掘越來越難以獲得突破性進展,國產藥企當前要做的更多是在已有領域精耕細作;另一機構分析人士也認為,獲批適應癥數量及差異化優勢將成為PD-1/PD-L1藥物廠商致勝關鍵。
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臨床試驗數5年來首降
在全球腫瘤免疫療法臨床試驗的單一療法和聯合療法中,PD-1/PD-L1免疫療法一直占據主導地位。不過這一趨勢已悄然出現改變。
Nature Reviews Drug Discovery披露的數據顯示,2022年,靶向T細胞的免疫調節劑(TIM)的臨床試驗在2022年首次出現下滑,主要原因是以PD-1/PD-L1為主的TIM單抗數量同比下降9.5%,其中,PD-1/PD-L1、TIGIT單抗臨床試驗數量分別較上年減少10.30%和5.6%,PD-1/PD-L1單抗II期臨床試驗數量更是出現近5年來首次下降。
PD-1/PD-L1單抗是針對腫瘤細胞逃逸T細胞攻擊機制開發的一種抗腫瘤藥物,通過阻斷PD-L1和PD-1的相互作用,重新恢復T細胞對腫瘤的攻擊能力。以此為基礎開發的免疫療法在腫瘤治療領域具有廣譜效果,在肺癌、腎癌、結腸癌、卵巢癌、肝癌、黑色素瘤等多種腫瘤治療方面均顯示顯著療效。
默沙東的Keytruda(K藥,帕博利珠單抗)是最具代表性的PD-1/PD-L1抗體藥物,2022年銷售額突破200億美元。醫藥市場調研機構Evaluate Vantage預測,從2014年9月獲批上市到2028年,K藥累計銷售額或將超過2560億美元,直逼“藥王”修美樂。
K藥的巨大成功也讓各大藥企意識到了該靶點的巨大潛力。自2017年起,PD-1/PD-L1靶點臨床試驗數量激增。據Nature Reviews Drug Discovery一篇報告,至2021年底,全球有5683項臨床試驗正在評估PD-1/PD-L1單抗作為單藥療法或與其他療法聯合使用,其中4897項處于活躍狀態,較2017年增加了278%。
2022年,全球PD-1/PD-L1抗體藥物市場規模約為387.64億美元,獲批上市的PD-1/PD-L1抗體(包括雙抗)共計22款。而隨著市場滲透率提升,行業整體增速呈逐年下降趨勢。
國內市場已成紅海
國內PD-1/PD-L1單抗藥物產業近年經歷了從藍海到紅海的快速轉變。
由于創新藥審批制度近年相對寬松,PD-1/PD-L1單抗通過小樣本末線單臂適應癥即可快速獲批上市,相比此前的替尼類小分子藥物臨床門檻顯著降低,從IND到獲批時間也縮短了4-5年,國產PD-1/PD-L1抗體藥物研發數量一度出現爆發式增長。
國家藥品監督管理局藥品審評中心(CDE)在《中國新藥注冊臨床試驗現狀年度報告(2021年)》中指出,國內創新藥臨床試驗聚焦于熱門靶點的現象頗為突出,當年臨床試驗數量最多的靶點為PD-1、PD-L1、HER2等,分別有84項、68項及57項,其中PD-1和PD-L1靶點Ⅲ期臨床試驗分別高達36項和21項,高于其他靶點。
與此同時,在百濟神州(688235.SH、06160.HK)、信達生物(01801.HK)等頭部企業的帶動下,國產PD-1/PD-L1單抗上市數量快速增長,幾乎占據了半壁江山。
但由于整體競爭力不及進口品牌,加上靶點同質化嚴重,行業競爭迅速趨于白熱化。在醫保談判的重壓下,國產PD-1/PD-L1單抗藥物價格在2020年末出現大幅下降,最低甚至已降至千元左右,市場對于國內PD-1/PD-L1單抗藥物千億前景預期開始縮水。
對此港股創新藥企思路迪(3D MEDICINES;01244.HK)董秘對第一財經表示,競爭加劇是行業發展的必經階段,眾多參與者的介入恰恰證明PD-1/PD-L1單抗領域的回報還是“非??捎^”,并沒有外界想象的那么悲觀。
更多廠商則選擇了審慎策略。2021年CDE《以臨床價值為導向的抗腫瘤藥物臨床研發指導原則》下發后,不少靶點同質化明顯的PD-1/PD-L1單抗在研項目陸續終止。
存量比拼時代?
隨著研發熱度降溫,PD-1/PD-L1藥物或進入存量比拼時代,國產廠商如何擴大“勢力范圍”?
林偉表示,目前國內PD-1/PD-L1單抗的降價已基本結束,行業格局也逐漸定型,發展前景將趨于穩定,未來產品有效性、適應癥的需求潛力以及銷售團隊的能力將是PD-1/PD-L1單抗產品的核心競爭力。另一機構分析人士則認為,除了適應癥數量,產品差異化優勢也是致勝關鍵之一。
國產PD-(L)1單抗龍頭中,百濟神州持續推動替雷麗珠單抗適應癥不斷擴容和升線,2023年上半年,這一核心產品實現18.36億元的銷售額,同比增速超過45%。據悉,替雷利珠單抗上市以來已先后獲批了11項適應癥,其中9項被納入醫保,是目前獲批適應癥最多的國產PD-1單抗。
君實生物(688180.HK;01877.HK)一方面積極開展特瑞普利單抗聯用ADC藥物的臨床試驗,同時積極布局海外市場,是首個向美國FDA提交上市申請的國產PD-1單抗藥物。民生證券在近期研報中稱,隨著ADC藥物的快速興起,PD-1/PD-L1聯用ADC治療圍手術期患者的臨床試驗越來越多,或成為PD-1/PD-L1單抗未來新“戰場”。
此外,思路迪在皮下注射PD-L1單抗藥物領域獲得突破,首個商業化產品恩維達是全球腫瘤治療領域唯一一款單域抗體藥物。解決靜脈不耐受腫瘤患者的剛需,用量低,簡單、便捷成為該款產品一大特色。根據思路迪半年報預告,2023年上半年恩維達預計實現收入3.52億元,同比增長超過70%。
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