創新藥市場的弄潮兒——核藥

　　核藥，又稱放射性藥物、核素藥物，是指含有放射性核素供醫學診斷和治療用的一類特殊藥物。它是由放射性同位素搭配專門定位特定器官及組織的分子試劑組成的具有放射性的藥品。根據用途可分為診斷用核素藥物和治療用核素藥物。 其中診斷用核素藥物是指用于獲得體內靶器官或病變組織的影像或功能參數，進行疾病診斷的一類體內放射性藥物；治療用核素藥物是將具有細胞毒性水平的放射性核素選擇性地輸送到病變部位，利用放射性同位素輻射的射線產生局部電離輻射生物效應，對病變細胞或組織產生殺傷作用。目前，主要用于甲狀腺疾病、腫瘤等的治療。

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核藥市場發展格局

(資料圖)

中國在創新核藥審批上與歐美有差距。目前，全球誕生了諾華、GE、RadioMedix、Cardinal health等多個核藥領先企業，FDA也批準了50多款核藥，其中在放射性核素偶聯藥物（RDC）賽道上FDA走得更快。

Xofigo

2013年，拜耳研發的Xofigo（氯化鐳[223Ra]注射液）獲FDA批準上市，用于治療晚期骨轉移型去勢抵抗性前列腺癌。 在III期ALSYMPCA研究中，Xofigo聯合最佳支持治療（BSoC）相比安慰劑聯合BSoC組可使總生存期（OS）延長3.6個月（14.9 vs 11.3個月），并使死亡風險降低30%。 2017年Xofigo的全球銷售額達到4.08億歐元。

Lutathera

繼Xofigo之后，FDA在2018年1月批準Advanced Accelerator Applications公司的Lutathera（177Lu-oxodotreotide）用于治療生長抑素受體陽性的胃腸胰腺神經內分泌腫瘤。2018年10月，Advanced Accelerator Applications被諾華以39億美元收購。Lutathera上市當年，其營收達到1.67億美元；2022年營收為4.71億美元，被諾華視為下一個20億美元重磅藥物。

Pluvicto

諾華以此進入放射治療藥物領域。2022年3月，諾華的Pluvicto獲FDA批準，用于治療去勢抵抗性轉移前列腺癌患者。Pluvicto目前正在向轉移性激素敏感性前列腺癌拓展。諾華曾宣布在印度新建一個生產車間，用于生產Pluvicto，預計到2024年產能達到25萬支/年，意味著年產值可達到60億美元以上。

Lutathera、Pluvicto的上市，推動了核藥市場從診斷性核藥加速走向治療性核藥。

根據BCC Research數據，2020年全球核藥市場規模達到93億美元，預計2021-2026年市場年均復合增速為11.0%，2026年市場整體規模達到175億美元。

國內核藥市場方面，據統計，2020年中國核藥行業規模達13.4億美元，2017-2020年復合增速9.9%，于2026年規模有望超過24億美元。但由于多年來中國核藥創新藥研發能力薄弱，國內核藥市場面臨著諸多局限。

相較于其他藥物，核藥賽道的顯著特征就在于高壁壘。一方面，由于核藥存在放射性且有半衰期的限制，會涉及到放射性同位素獲取、放射性藥品業務資質、環保要求等諸多問題，具有復雜的技術壁壘。另一方面，由于放射性藥物的特殊性質，生產企業需具備《放射性藥品生產許可證》等，極具政策壁壘。

據統計，在全國7000多家藥品生產企業中，僅有約20家生產放射性藥物的企業。不過由于核藥賽道的高成長性和企業利潤率較高，加之不受集采影響，核藥賽道由此成為藥企的必爭之地。

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政策支持，國內核藥研發按下加速鍵

由于核藥的特殊性，其監管異常嚴格。在國內，一家企業若想開發核藥，需要通過國家核安全局、公安部、衛健委、海關總署、國家國防科工局等多個監管部門的資質認證。除此之外，還要面對物流配送難題。因此在很長一段時間里，中國的核藥市場未能充分實現市場化，資源主要集中在中國同福和東誠藥業兩家公司。 中國同 福 依托于中核集團母體，擁有放射性藥品、核醫學裝備、放射源、核素制造、醫學診斷、輻照應用、進出口貿易七大業務，上市產品有碘 [125I] 密封籽源、氯化鍶[89Sr]、碘 [131I] 口服液、氟[18F]脫氧葡糖注射液、锝[99mTc]Tc標記注射液、尿素[C-14]膠囊、尿素[C-13]膠囊等。它還是中國唯一一家具備輻照用鈷 [60Co]、醫用鈷[60Co]等生產能力的生產商。

東誠藥業于2012年在深交所上市，已上市產品有锝[99Tc]亞甲基二膦酸鹽注射液（公司獨家產品）、锝[99mTc]Tc標記顯像劑、氟[18F]脫氧葡糖注射液、碘 [131I] 口服溶液、碘 [125I] 密封籽源、碳 [14C]尿素膠囊。

中國的核藥房（即集生產、管理、配送和服務的核藥中心）資源基本集中在以上兩家公司，形成了中國核藥賽道的雙寡頭局面。不過近年來隨著海外核藥市場的不斷刺激以及國內政策的逐步完善，國內陸續有藥企加入布局創新型核藥。

政策上，2021年5月，國家原子能機構聯合科技部等八部位聯合發布了《醫用同位素中長期發展規劃(2021-2035年)》，這是中國首個針對核技術在醫療衛生應用領域發布的綱領性文件，中國核藥市場逐漸引起市場關注并走上正軌；2022年6月，CDE發布《放射性體內治療藥物臨床評價技術指導原則（征求意見稿）》，主要針對劑量探索、輻射劑量學、輻射防護等一般藥物研發的指導原則并無涉及的部分給出指導，征求行業意見。2023年3月，衛健委對大型醫用設備配置許可證目錄進行調整，其中松綁PET類設備配置限制，進一步體現了監管層面對核藥產業的支持。

在政策的持續推動下，我國核藥研發按下了加速鍵，專注于創新核藥研發的企業開始涌現。

其中遠大醫藥作為國內RDC領域的領頭企業，其用于診斷前列腺癌的TLX591-CDx以及用于診斷透明細胞腎細胞癌的TLX250-CDx兩款全球創新RDC產品的國內IND申請已獲CDE批準。此外，用于治療多形性膠質母細胞瘤的全球創新RDC TLX101的國內IND申請也已獲得CDE的受理。

智核生物是一家處于臨床階段的生物醫藥研發公司，專注于單域抗體的放射性核素診療藥物開發，利用單域抗體兼備多肽和抗體的雙重優勢，從全新的藥物機制和靶點中探索可成藥的RDC藥物。公司擁有放射性核素蛋白偶聯平臺和單域抗體開發平臺，產品覆蓋甲狀腺癌、乳腺癌等。公司從放射性腫瘤免疫診斷產品入手，目前已逐步過渡到核素診療一體化藥物的發展方向。

先通醫療是一家專注于新一代放射性藥物研發、生產及臨床應用的創新型醫藥企業，現已在腫瘤、神經退行性疾病和心血管領域布局了多款靶向治療和精準診斷放射性藥物。其用于阿爾茨海默病（AD）早期診斷的Aβ-PET顯像劑“氟[18F]比他班注射液”上市申請已于2022年7月獲CDE受理，這是目前唯一提交NDA的Aβ-PET顯像劑。

2022年9月，先通醫療的镥[177Lu]氧奧曲肽注射液III期臨床試驗首例受試者順利完成隨機入組，是國內首個進入臨床階段的肽受體放射性核素療法（PRRT) 藥物。同年12月，[177Lu]Lu-XT033注射液臨床試驗申請獲得批準，擬用于治療前列腺特異性膜抗原(PSMA)陽性的轉移性前列腺癌成人患者。目前已與全國超300家醫院建立了合作關系。

除了以上企業外，國內還有輻聯醫藥、恒瑞醫藥、安迪科、核欣醫藥、諾宇醫藥、法伯新天等藥企布局。

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國內核藥研發的“卡脖子”難題

目前國內大部分初創公司成立時間較短，還都處于平臺搭建、項目的臨床前開發階段，僅有少部分產品進入臨床研究階段。對于中國核藥研發而言，目前面臨的難題除了以上提到的技術壁壘和政策壁壘外，還有核素短缺的桎梏。

放射性核素是RDC藥物的主要原料，目前臨床上使用較多的診斷和治療用核素均通過核反應堆或加速器進行制備。目前，中國除少量I-131和Lu-177外，長期以來放射性核素在國內嚴重依賴進口，這很可能成為制約國內RDC研發生產的“卡脖子”難題。

另外核藥發展的另一個致命缺點也在逐漸暴露，即核藥研發人才的稀缺。由于核藥屬于多學科交叉領域，涉及藥學、輻射劑量學、輻射生物學等多個專業，體系復雜，壁壘高，因此專業人才難招。現在，我國核藥人才不足的行業現實越發凸顯。

總體來看，受核素原料、技術水平、配送限制即人才短缺等影響，中國核藥創新仍處于初級階段。

據Frost & Sullivan統計，目前全球核藥市場中，中國市場占比僅為6%，北美市場達到40%。2017年，我國核藥人均支出為3.2元，而美國人均支出為56.5元。與發達國家相比，我國放射性藥物使用率較低，市場還有超10倍空間。而因核藥研發壁壘高，國內專注于創新核藥開發的企業較少，核藥市場在國內是名副其實的藍海賽道。

隨著核素供應支持、研發技術指導原則發布及監管政策驅動，中國核藥創新正在加速。未來如何從根本上激活中國核藥生態鏈，是決策者、藥企、行業都應該認真思考的問題。而對于那些具備源頭創新能力、開發全球創新核藥的企業，市場必將給予豐厚的回報。

參考來源1.各公司官網； 2.光大證券，《核藥行業研究報告：高壁壘鑄就雙寡頭，點亮核藥星辰大海》； 3.雪球專欄，《核藥賽道：龍頭同輻能否證明自己？》； 4.瞪羚社，《政策利好頻出、產品迎密集收獲期，百億核藥賽道跑出一匹“獨角獸”！》。

撰稿人 |憶

責任編輯 | 胡靜

審核人 | 何發

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