最新快訊!炎癥性腸病的干細胞治療

(資料圖片僅供參考)

前言

炎癥性腸病（IBD）是一組胃腸道慢性炎癥性疾病，包括克羅恩病（CD）和潰瘍性結腸炎（UC）。IBD有多方面的病因，包括遺傳易感性、免疫失調、腸道外部菌群和環境因素。這些因素都會破壞腸粘膜屏障，導致慢性非特異性炎癥、局部結構變化和腸道功能障礙。反復炎癥和微循環障礙可導致腸瘺、狹窄、梗阻、穿孔、胃腸道出血、敗血癥等并發癥，增加腸細胞癌變和死亡的風險。近年來，IBD的發病率在亞洲，尤其是東亞，每年都在遞增，導致患者數量不斷增加。

目前可用的IBD治療包括非靶向治療（如氨基水楊酸、糖皮質激素和免疫調節劑）和靶向治療（如抗TNF、抗IL-12/IL-23和抗α4β7整合素）。雖然生物靶向療法對許多患者有效，但依然有高達30%的患者對初始治療沒有反應，高達50%的患者隨著時間的推移反應消失。

近年來，造血干細胞（HSCs）和間充質干細胞（MSCs）臨床前模型和臨床試驗中已顯示出治療IBD的療效。研究表明，多種類型的干細胞（SC）不斷產生和取代腸上皮細胞、免疫細胞等，從而維持腸上皮的完整性和腸道免疫的穩態。腸內SCs的缺失或異常激活可導致腸上皮功能障礙和免疫功能障礙，這是IBD的關鍵致病因素。因此，將SCs移植到患者的腸道中，可以通過修復腸上皮功能障礙和重建免疫穩態達到長期緩解，從而為IBD提供潛在的治療方法。

IBD治療常用的干細胞

各種類型的SC，包括HSC、MSC、腸道干細胞（ISC）和誘導多能干細胞（iPSC），已用于治療IBD。

造血干細胞

人類HSC具有強大的增殖和分化能力，使其能夠分化為血液和免疫細胞，并遷移到受損組織，分化為各種“結構細胞”，如上皮細胞、內皮細胞和成纖維細胞。此外，HSC還具有調節血液、免疫和組織細胞的功能。造血干細胞移植（HSCT）可以完全恢復造血和免疫系統，防止血液和免疫細胞分化異常，并已用于治療血液腫瘤。但其在IBD治療中的應用受到一些條件的限制，如高免疫原性、對供體配型的要求、骨髓清除治療、侵襲性強、相關不良反應多，以及復發率高。此外，還需要免疫抑制，這進一步增加了其局限性。

間充質干細胞

間充質干細胞是廣泛分布于整個人體的多能干細胞，這些細胞具有在多個方向上積極增殖和分化的能力。此外，間充質干細胞還具有強大的免疫調節和組織修復能力，以及向損傷組織部位的靶向和定向遷移。它們還具有促進SC植入和提供造血支持的能力。

研究發現，IBD患者的腸道固有間充質干細胞（MtSC）表現出異常分化或耗竭，間充質干細胞移植（MSCT）作為MtSC的補充或替代品，可以調節免疫細胞和修復IEC，并已成為IBD最廣泛使用的SC療法。

將MSC用于IBD治療有幾個優點：首先，間充質干細胞具有低免疫原性，通常不需要匹配或清髓治療，從而允許在移植后根據需要給予免疫抑制治療。其次，間充質干細胞可以很容易地從多種來源獲得，如臍帶血、外周血或脂肪，并且可以很容易分離和培養。第三，間充質干細胞可以通過多種方法給藥，如靜脈注射、腹膜內注射、皮下注射或局部注射，從而根據病變類型選擇最佳方法，移植過程與普通藥物注射相似。

腸道干細胞

腸道上皮細胞（IEC）的壽命較短，為3-5天，依靠位于腸隱窩中的ISC的持續分裂和補充來維持腸上皮屏障的完整性。ISC具有多能性，可以分化為各種IEC和腸道固有免疫細胞，如T細胞、B細胞，和樹突狀細胞（DC）。在對腸粘膜損傷的反應中，ISCs可以增殖和分化以修復損傷的粘膜并調節腸道中的固有免疫細胞，在維持腸道結構和功能方面起著至關重要的作用。因此，ISCs是治療IBD的極好的干細胞來源。然而，ISCs的提取和體外培養具有挑戰性，需要復雜的程序，包括內窺鏡輸入，以確保植入腸道病變部位。

誘導多能干細胞

iPSC具有與胚胎干細胞（ESCs）相似的形態、功能和基因表達，并可被誘導成各種細胞類型，包括iESCs、iMSCs或iISCs，表現出與ESCs、MSC或ISCs相似的功能。iPSC比ESCs有幾個優勢，包括避免倫理問題和免疫排斥。研究已經證明了使用iPSC生成與人類腸道組織非常相似的3D腸道組織的可行性。

然而，iPSC的制備過程復雜，需要精確控制，可能導致高故障率和不確定的安全性。此外，盡管iPSC可以被誘導為iESCs、iMSCs或iISCs，但它們的基因表達、表型特征、增殖、分化、凋亡和衰老可能并不相同。

孤雌生殖胚胎干細胞

由于倫理限制，ESCs具有較高的癌癥風險，因此難以控制和開展IBD臨床研究。為了克服這些問題，可以使用物理和化學方法刺激卵母細胞發育成單性生殖胚泡，從而產生稱為pESCs的多能干細胞。

最近的研究表明，人類pESCs可以成功誘導為腸上皮干細胞，為IBD的治療帶來了希望。然而，其制備過程復雜，需要精確控制，失敗率高，安全性不確定。因此，它們在臨床環境中的療效仍有待驗證。

干細胞治療IBD的機制

從機制上講，SC通過調節免疫細胞和修復腸粘膜屏障來作用于IBD病變，它直接對抗慢性腸道炎癥。此外，SCs還可以在增強腸道微生態、解決微循環障礙、預防纖維化和癌變等方面發揮有益作用。

調節免疫系統

HSCT誘導各種類型免疫細胞的分化，而MSCT和ISCT主要通過分泌細胞因子或囊泡來調節免疫細胞。對于IBD患者，MSCs主要通過分泌激素或囊泡調節腸道中的免疫細胞。它們調節巨噬細胞向M2型的極化，抑制輔助性T細胞Th1和Th17的增殖，促進調節性T細胞的分化，并抑制DC的成熟和分化，最終抑制炎癥。

腸粘膜屏障的修復

研究表明，MSC主要通過分泌細胞因子或囊泡來修復腸粘膜屏障。首先，MSC通過分泌某些因子調節ISCs的生長微環境，并促進其分化為IEC。其次，MSC分泌促進IEC修復和降低腸壁通透性的因子。此外，在IBD的動物模型中，MSC分泌的小泡已被證明通過減少半胱天冬酶-3、半胱天冬酶-8和9的切割來抑制IEC的凋亡。此外，MSCs可以通過促進淋巴內皮細胞（LEC）增殖、遷移和淋巴管生成，促進血管生成。MSC還可以通過抑制內源性毒素（如氧自由基）的產生來減少組織細胞的氧化應激損傷。

改善腸道微生態

腸道微生物群與宿主細胞相互依存，共同構成腸道微生態。腸道微生態紊亂是IBD的主要發病機制，腸道微生態穩態的維持在很大程度上依賴于腸道免疫和粘膜屏障功能。MSC通過其對腸道免疫和粘膜屏障功能的影響，對改善腸道微生態有間接影響。此外，MSC還分泌各種抗菌肽，如IL-10、PGE2、IDO和IL-17，這些肽在多項研究中顯示出抗菌活性。

促進血管生成

IBD發生微血管功能障礙和內皮屏障損傷，可影響結腸組織灌注和愈合。MSC分泌各種血管生成因子，包括血管內皮生長因子（VEGF）、血小板衍生生長因子（PDGF）、轉化生長因子β（TGF-β）和血管生成素-1，促進EC增殖和新血管的形成。此外，MSCs可以分化為血管內皮細胞并促進血管生成。

抗纖維化

腸纖維化是IBD的常見并發癥，經常導致CD患者的腸狹窄和梗阻。TGF-β信號通路是驅動腸纖維化的核心機制，已有研究表明，BM-MSCs通過miR-200b逆轉TGF-β1誘導的IEC-6細胞的上皮-間質轉化（EMT），導致腸纖維化的顯著逆轉。

SC在IBD治療中的臨床應用

目前，已有許多研究已經探索了SC在治療IBD方面的潛力。這些臨床研究主要集中在MSC和HSC上，很少關注ISC和iPSC。根據ClinicalTrials的臨床試驗數據庫，到目前為止，已經注冊并啟動了34項涉及MSC治療IBD的臨床試驗。

HSCT

HSCT由于其復雜的操作和許多不良反應，在治療IBD的安全性方面面臨著重大挑戰。因此，HSCT正逐漸被MSCT所取代。雖然大多數已完成的臨床研究都取得了一定的療效，但一些研究也顯示對IBD治療沒有反應，并面臨嚴重的不良反應。ASTIC研究是一項多中心、隨機的III期干預研究，23名難治性CD患者接受了自體HSCT，22名患者接受了標準CD治療（對照）。結果顯示，SC治療組23名患者中只有2名患者實現了臨床和內鏡完全緩解，而對照組22名患者中僅有1名患者實現臨床和內鏡緩解，無統計學差異。研究還發現，所有接受SC治療的患者都經歷了不同程度的并發癥，感染是最常見的。然而，當評估標準降低時，接受HSCT治療的患者中停止使用免疫抑制藥物的比例明顯高于對照組，克羅恩病活動指數（CDAI）也明顯低于對照組，生活質量和腸道病變的緩解優于對照組，表明HSCT治療對這些患者仍有積極作用。

MSCT

MSCT的臨床研究主要集中在難治性肛周瘺CD和難治性腸腔IBD患者身上。MSC可以來源于各種組織，如骨髓、臍帶和脂肪組織。脂肪組織是一種易于獲得和培養的MSC來源，在臨床應用中越來越多地使用，目前它占所有MSC來源的三分之一。MSC在IBD中的臨床應用大致分為兩類：CD中的局部應用和難治性管腔內IBD。

MSC的局部應用已被發現可有效治療克羅恩病中的難治性肛周瘺（PFCD）。第一種用于PFCD的MSC臨床制劑darvadstrocel/Cx601（武田）已在歐洲獲批，用于治療克羅恩病復雜性肛周瘺患者。更多優化的MSC和衍生物目前正處于臨床試驗階段。

在一項納入212名難治性、復雜性和活動性肛瘺患者的研究中，107名患者接受了Cx601的治療，其余105人接受了安慰劑組的常規治療。結果顯示，Cx601組有53人（50%）獲得了緩解，而安慰劑組有36人（34%）。在接受Cx601治療的患者中，103名患者中有18名（17%）發生了與治療相關的不良事件，而安慰劑組103名中有30名（29%）發生了不良事件。這項研究的結論是，Cx601對難治性、復雜和活動性肛周瘺患者是一種有效且安全的治療方法。

對于難治性管腔內IBD，在最近的一項隨機對照試驗，82名難治性腔內IBD患者被納入其中，41名患者被隨機分配接受MSCs。在治療12個月后，與對照組的23.6±12.4相比，UC-MSC組的CDAI降低了62.5±23.2。此外，UC-MSC組的Harvey-Bradshaw指數（HBI）下降了3.4±1.2，而對照組下降了1.2±0.58。UC-MSC組皮質類固醇劑量也減少了4.2±0.84 mg/天，而對照組減少了1.2±0.35 mg/天。這些結果表明MSC在治療難治性腔內IBD方面是有效的。

ISCs和iPSC

最近，東京醫科大學的研究團隊報告稱，世界上第一個“類器官”成功移植到一名難治性UC患者的腸粘膜中，標志著類器官SC時代的開始。該團隊在內窺鏡幫助下從患者身上收集正常腸粘膜（包括ISCs），在體外培養約1個月，并構建了直徑為0.1–0.2 mm的“類器官”。然后在內窺鏡下將“類器官“移植到腸病變部位。據介紹，患者的腸道癥狀有所好轉，目前情況良好。

小結

盡管目前IBD的治療可以暫時緩解臨床癥狀，但要實現持續緩解仍然是一個挑戰。SC具有通過調節免疫細胞和修復腸粘膜屏障直接改善腸道慢性炎癥的潛力。SC可以通過積極影響腸道微生態、微循環障礙和纖維化，從而改善腸道炎癥損傷并預防IBD并發癥。

目前，對SC在IBD中的研究主要集中在臨床前階段，臨床應用僅限于局限性瘺管和難治性IBD。然而，隨著SC技術的不斷成熟，其有望成為臨床治療的常規“武器”，在未來應用于普通IBD患者。

參考文獻：

1.Stem Cell Therapy in Inflammatory BowelDisease: A Review of Achievements and Challenges. J Inflamm Res.2023; 16:2089–2119.

原文標題 : 炎癥性腸病的干細胞治療

關鍵詞：