天天速讀：mRNA簡史：25年，從邊緣革命到舞臺中心

本文系基于公開資料撰寫，僅作為信息交流之用，不構成任何投資建議。

疫情之下， mRNA疫苗 成為全球最大的醫藥品類。整個2021年，輝瑞的BNT162b2疫苗和Moderna的mRNA-1273疫苗分別創下404億美元和176.75億美元的營收，成為全球銷售額第一和第三的藥物。

(相關資料圖)

在mRNA疫苗的耀眼光輝背后，卻鮮有人知曉這項技術的發端與進程。

早在1961年，人類就已經發現了mRNA，但受限于mRNA本身的脆弱性，因此其在很長一段時間中都被業界視為是一種“邊緣技術”。不僅布局mRNA技術的企業寥寥，甚至大學中博士研究員都難以拿到項目經費。

如果沒有新冠疫情的催化，那么mRNA無疑仍將是醫學界的“邊緣地帶”。

mRNA技術究竟是如何一步步從“邊緣”走向“主流”的？ 這一切還要從25年的一位年青女科學家說起。

01

“破壁者”往事

1985年1月17日，剛過完自己30歲生日的匈牙利生物研究員卡塔琳·卡里科接到噩耗：她因遲遲沒有研究成果而被匈牙利科學院生物研究中心解雇了。癡情于mRNA的她原本想在歐洲找到一份繼續研究的工作，但遭遇的卻是一次又一次的挫敗。

最終，卡塔琳在遙遠的美國費城天普大學找到了一份工作。她賣掉了匈牙利的汽車，帶著1000美元的全部身家飛往美國。

就當她以為一切都開始向好發展的時候，卻又一次被殘酷的現實打臉，來到美國的前四年時間中，卡塔琳被迫換了三份工作，當時mRNA技術鮮有需求，更沒有人愿意為它付費。

轉折點出現在1989年，卡塔琳成為賓夕法尼亞大學的助理教授，她才真正找到了一份能夠穩定研究mRNA項目的工作。但在此后多年，她仍然因為缺乏資金而沒有獲得任何進展，直至1997年加入同樣堅信mRNA技術的免疫學家德魯·韋斯曼的團隊。

當時之所以沒有人愿意投資mRNA項目，是因為單鏈mRNA具有超強的免疫原性，很容易激活人體免疫系統，造成嚴重的炎癥。這就意味著，如果無法解決mRNA的免疫原性，那么它不僅無法成藥，甚至還是一劑“毒藥”。

mRNA猶如一匹烈馬，擁有超強治療潛力的同時，其也因為“性格”太烈而讓投資者望而生畏。

就在幾乎所有人都認為mRNA是“死路一條”的情況下，卡塔琳依然堅持自己的判斷，并將這份執著貫徹到mRNA結構的研究中。為了找到規避人體“免疫系統”的方式，卡塔琳測試了各種來源不同的RNA，終于在研究轉運RNA（ tRNA ）的時候，發現tRNA并不會引起免疫系統的異常。

進一步抽絲剝繭，卡塔琳發現tRNA的最大特點在于擁有大量的修飾核苷—— 假尿嘧啶核苷 。接下來，卡塔琳開始嘗試將假尿嘧啶核苷引入mRNA，最終成功降低了免疫原性。

圖：經過核苷酸類似物的設計 mRNA 穩定性提高，來源：西南證券

這項驚人的發現在2005年被發表在《免疫》雜志上，通過將尿苷替換成假尿苷，不僅能夠有效降低免疫原性，而且還能增強mRNA的翻譯效率。

從1980年卡塔琳正式研究mRNA算起，經歷25年的堅持后，她終于解決mRNA的免疫原性，使得mRNA這匹“烈馬”被人類所馴服。 這也被視為mRNA真正成藥性的開端。

02

第二重關：如何送入人體

雖然卡塔琳的研究讓人體不再像以前那樣排斥mRNA，但mRNA想要真正的成為一款藥物，依然有諸多難題有待解決——如何將其成功的遞送到人體就是擋在mRNA技術前的第二座大山。

人類的DNA想要轉化成蛋白質，必須通過mRNA進行翻譯，理論上所有蛋白質都可以通過編輯mRNA來獲得。基于這樣的特性，mRNA有望在預防性疫苗、腫瘤免疫治療、蛋白質替代療法以及再生治療等疑難領域發揮作用。

它的成藥原理很簡單，就是利用mRNA能夠翻譯蛋白質的特性，定向翻譯出所設計的抗原蛋白，或直接作用，或激發人體自身免疫系統，以此來治療疾病。

圖：mRNA 藥物治療原理，來源：民生證券

mRNA由單鏈構成，很容易在人體內發生降解；同時，mRNA想要實現翻譯功能必須進入到細胞膜內，但由于mRNA和細胞膜均帶負電荷，會產生排斥反應，導致mRNA難以進入。受這些因素阻礙，即使mRNA不會引起免疫反應，但仍難以起到安全穩定的治療目的。

為了促進細胞對mRNA的攝取，業界開始嘗試利用遞送系統來輔助。早期的遞送系統多為精蛋白和陽離子脂質DOTAP，但這些聚合物大多效果平平，能夠成功作用于動物研究的聚合物數量有限。

直至2015年，韋斯曼團隊中的一名叫作諾伯特·帕迪的研究員發現，脂質納米顆粒（ LNP ）有很大的臨床潛力，通過構建mRNA-LNP復合物的方式，可以有效的幫助mRNA進入細胞。在被用于遞送mRNA之前，LNP已經被應用于遞送小分子藥物和很分子量更小的小干擾RNA（ siRNA ）。

由于LNP的概念過于抽象，我們可以簡單的將其理解為一輛運送mRNA的卡車，不僅可以避免mRNA被酶和免疫系統清除，同時由于LNP具有親脂性，可以在細胞膜內融合，可以在細胞膜內釋放mRNA用于后續的蛋白翻譯過程。

從結構看，LNP主要由 4 種物質組成：陽離子離脂質，中性輔助脂質，膽固醇，聚乙二醇（PEG）化脂質。陽離子脂質負責與負電的mRNA結合，中性輔助脂質能夠在內吞時加快mRNA釋放，膽固醇可以穩定LNP的結構，PEG則可以防止LNP的聚集。

圖：LNP遞送載體結構，來源：海通國際

正是基于LNP遞送系統的成功，才使得科學家看到了mRNA成藥的可能性。目前上市的mRNA疫苗產品，都使用LNP作為遞送系統。

在解決了mRNA的免疫原性與遞送問題后，mRNA真正的開始進入到成藥階段。

03

中國企業為何舉步維艱？

與傳統醫藥技術相比，mRNA應用領域廣泛，研發更加高效，生產周期也更短。這些優勢讓mRNA有望成為顛覆醫藥格局的下一代技術。

尤其是在突如其來的疫情之下，mRNA的這種高效率優勢被發揮的淋漓盡致。在所有的新冠疫苗中，mRNA是進展最快的路線，平均研發周期為0.8-1.5年，工藝生產建造周期為2-4年，遙遙領先于傳統技術路線。正是由于mRNA技術能夠快速響應，它才一舉從“邊緣技術”蛻變為“核心技術”。

圖：mRNA具備傳統技術不可替代的優勢，來源：海通國際

目前，新冠疫苗是mRNA的唯一場景，且隨著疫苗滲透率的持續提升，人們對于新冠疫苗的需求也在不斷降低。毫無疑問，下一場mRNA藥物的爭奪戰已經展開，那就是誰能找到除新冠疫苗之外的第二市場。

總的來看，腫瘤依然是mRNA企業的主攻方向，所有正在進行的mRNA臨床試驗中，有75%的臨床是針對腫瘤適應癥，HIV病毒、流感、寨卡病毒等傳染病則是另一個重點研究方向。

圖：mRNA臨床試驗全景圖，來源：海通國際

但很可惜的是，除得到“特別照顧”的新冠疫苗外，尚沒有mRNA藥物成功進入到臨床三期，甚至有18%的臨床試驗因副作用而被終止。平心而論，現階段人類對于mRNA的了解還并不深入，雖然解決了遞送問題，但如何設計mRNA的核苷酸序列依然是一個難點，需要經過大量的迭代試驗。

mRNA技術火熱背后，我們很少能夠發現中國企業的身影，為何國內企業沒有布局這項頗具前景的技術呢？核心原因就在專利之上。

正如前文所述，mRNA之所以能夠成藥，是建立在解決免疫原性和遞送系統兩大核心問題之上。然而，科學家在核心領域取得突破后，同樣的也獲得了該領域的核心專利權。

例如卡塔琳團隊發現了 “假尿苷替換”技術 后，他們就很快申請了專利，隨后他們所在的賓夕法尼亞大學又將專利授權給Cellscript公司，而Cellscript公司則將專利授權給了Moderna 和 BioNTech。

圖：mRNA 分子修飾的關鍵專利授權情況，來源：國金證券

二者的新冠疫苗中都使用了這項技術，而另一mRNA巨頭CureVac則使用了未經修飾的尿苷，最后的結果就是CureVac免疫原性較高，無法使用大劑量，導致最終效果很差。

同樣的， LNP遞送系統則是另一關鍵專利 。美國公司Arbutus是LNP領域龍頭，其在陽離子脂質及 PEG 脂質方面的專利覆蓋廣泛，三大mRNA公司Moderna、BioNTech和CureVac都曾選擇與Arbutus合作獲得LNP的授權。不過，雖然LNP遞送系統存在一定的專利壁壘，但卻并非無可逾越，Moderna就曾因專利糾紛與Arbutus鬧翻，最終Moderna選擇自研遞送系統，而且上市的新冠疫苗 mRNA-1273正是采用自研的遞送系統。

對于中國企業而言，之所以在mRNA領域進度慢于海外公司，其核心原因就在于專利限制。如果沒有取得相關公司的授權，那么我們就只能通過自研的方式，想辦法繞開 專利的限制，這一定程度上減慢了我們技術發展的步伐。

現階段，我國mRNA研發進度靠前的公司，大多是在相關專利領域進行深度布局的初創公司，如艾博生物、斯微生物等。而傳統藥企往往是通過與具備技術競爭力初創企業合作的方式進行布局，如沃森生物的mRNA新冠疫苗就是與艾博生物合作研發的。

這種合作方式固然能夠快速入局mRNA市場，但同時這種合作方式過于松散，彼此之間的合作也并不穩固。沃森生物除與艾博生物合作外，還與藍鵲生物有所合作，而艾博生物在成為2021年全球生物制藥公司融資王后，顯然也并不愿意長期擔當沃森生物的影子。

作為一種較為新穎的平臺技術，mRNA依然需要長期迭代，雖然目前我國企業在這一領域腳步并不快，但他們已經具備了專利預警和避開專利壁壘的意識，相信經過持續迭代，我國企業會在mRNA領域的競爭中越來越好。

對此，我們應該多一些信心：盡管我們依然與國際巨頭有不小的差距，好似“身處邊緣”，但復盤人類歷史，從“邊緣”走向“中心”并不是個例，而是十分常見的一般規律。任何新技術和新勢力的崛起，多數都誕生于“邊緣”，雖然“邊緣”不被關注，但卻具有驚人的爆發力，只有對“邊緣”懷有包容和忍耐之心，持續精進鉆研，才能走向“主流”。

正如mRNA經歷的那樣，“邊緣技術”的成功，需要的是持續的努力和一點點東風。

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